ADC Linker的关键组成与分类
典型的 ADC 连接子通常由三部分组成：一是用于与抗体连接的生物偶联基团(bioconjugation group)，二是控制载荷释放的药物释放触发器(drug release trigger)，三是用于调节整体理化性质的间隔基团（spacer）。
图1. 典型的ADC linker结构示意图（图片来自参考文献[1]）
根据载荷释放机制，linker可分为两大类：可裂解型（cleavable linker）和不可裂解型（non-cleavable linker）。
可裂解型 linker：包含对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）或细胞内特定条件（如酶、酸性、还原性环境等）敏感的化学键，能在靶细胞内或肿瘤微环境中断裂并释放活性载荷。 不可裂解型 linker：在生理条件下高度稳定，其载荷的释放依赖于抗体在溶酶体内被完全降解。
可裂解Linker的经典设计和前沿进展
这类Linker的设计基于肿瘤细胞内特定酶（尤其是溶酶体中的组织蛋白酶B，Cathepsin B）的高表达特性，能够实现肿瘤特异性的药物释放。
经典设计：最具代表性的酶敏感linker是缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）二肽结构，可被组织蛋白酶B高效识别并切割。该结构常与自降解间隔基PABC联用，在酶切后触发PABC自发分解，以“无痕”方式释放完整活性药物（如MMAE（monomethyl auristatin E））。这一策略已在多款已获批ADC药物中得到成功应用,如维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin）。
前沿进展：尽管Val-Cit应用广泛，但其在小鼠模型中表现出血浆稳定性不足的问题，限制了临床前评价的准确性。为此，研究人员开发了更稳定的三肽linker，例如EVCit（谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸）与EGCit（谷氨酸-甘氨酸-瓜氨酸），它们显著延长了血浆半衰期，有望带来更宽的治疗窗口。
2. 酸裂解型linker
该类linker利用肿瘤微环境及细胞内内涵体/溶酶体的酸性条件实现药物释放，具有良好的肿瘤区域选择性。
经典设计：常用的酸敏感基团包括腙键与碳酸酯键。例如，首款获批ADC药物吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin）使用了含腙键的AcBut(4-(4-acetyl-phenoxy)-butyric acid) linker；而戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）则采用CL2A linker，其碳酸酯结构在酸性条件下水解，释放SN-38载荷。 前沿进展：近年来，更多新型酸响应化学键被开发出来，如甲硅烷基醚及源自天然产物没食子酸的交联结构。这些创新结构展现出更快的酸响应速率与可调的稳定性，为下一代酸敏感linker设计提供了多样化选择。
经典设计：二硫键是目前最常用的还原敏感基团，其在循环系统中稳定，进入细胞后被高浓度GSH还原断裂。代表性药物索米妥昔单抗(Mirvetuximab soravtansine）,即采用基于二硫键的Sulfo-SPDB linker实现有效载荷定向释放。 前沿进展：为提高二硫键的血浆稳定性，当前策略主要围绕在其邻位引入空间位阻基团。此外，二硒键作为一种新型“双重响应”结构，可同时响应GSH与活性氧，展现出良好的应用前景。
生物偶联基团和间隔基团的优化策略
引入亲水基团：通过在间隔基团中嵌入亲水单元，有效降低ADC分子的聚集倾向，改善制剂的长期稳定性。 构建分支结构：开发分支型linker，使其能够同时搭载不同机制的药物，如细胞毒药物与免疫调节剂，实现协同载荷的共同递送，从而提升疗效或克服耐药性。
RCS一站式ADC Linker-Payload平台
可靠：拥有超过10年的ADC领域经验，已成功交付超过27,000个相关化合物。 多样：化合物库拥有1000多种linker，覆盖30多种连接位点和新颖载荷，形成了完善的“模块化”体系，可快速设计和组合，满足多样化的定制需求。 灵活：支持从毫克到百克级的规模化合成，提供FTE（Full-time Equivalent）或FFS（Fee-for-Service）等多种灵活的合作模式。 全方位支持：配备高效的分离纯化平台、完备的分析支持（LC-MS, NMR等）以及高活实验室，确保对高活性、高难度分子的安全处理和高质量交付。 
参考文献： 1. Linker Design for The Antibody Drug Conjugates: A Comprehensive Review,ChemMedChem 2025, e202500262 免责声明：本文章仅供讨论和参考，不构成提供所述化合物或技术的许诺销售。我司将对客户订单进行全面的法律风险评估，在确认未侵犯第三方知识产权的情况下，方会提供相关服务。 
